تحقیق UPS در دیابت و مرض چاقی

«هوالمحبوب»

زیست شیمی BMC

مرور- UPS در دیابت و مرض چاقی

چکیده- نوع دوم دیابت توس طکاستی‌ها هم در علامت‌دهی انسولین و هم ترشح انسولین به وجود می‌آید. در میان نقش سیستم متغیر موجود (UPS) در پیدایش بیماری نوع دوم دیابت بسیاری از مسائل هنوز کشف نشده‌اند، مثال‌های کم موجود در مکتوبات در حال افزایش هستند و هدفهایی برای توسعه دارو پیشنهاد می‌کنند. مطالعات نشان می‌دهد که مقاومت انسولین می‌تواند توسط تحریک کمی از ملکول‌های مهم در سیر علامت ‌دهی انسولین القاء شود، به ویژه انسولین گیرندة لایه پروتئینی  و (Akt)AKT1.

علاوه بر آن، یک نقص در ترشح انسولین می‌تواند با توجه به تنزل غیرمستقیم UPS از 1RS2 در سلول‌های  لوزالمعده اتفاق افتد. همچنین UPS ظاهر می‌شود تا در پیوند تنظیم چربی در تولید چربی و پی توسط جگر شامل شود و می‌تواند بر افزایش مرض چاقی تأثیرگذار باشد. دیگر مکانیسم‌های ممکن برای عیوب غالب در علامت‌دهی انسولین و ترشح آن باقی مانده تا کشف شود، که شامل نقش فراگیر گیرندة انسولین درونی و انسولین در رفت و آمد است.

سیر پروتئین درگیر در بیماری

 مقدمه:

شیوع جهانی دیابت (معمولا به عنوان یک بیماری می‌شود) با سرعتی همچون یک بیماری اپیدمی و همه‌گیر در حال افزایش است. این در ابتدا مربوط به تغییرات سبک زندگی است که منجر به  چاقی می‌شود که یک عامل بزرگ خطر برای دیابت است. در جامعه‌های پیشرفته یا در حال توسعه، مردم دارای تحرک بسیار کمی هستند بنابراین کالری کمتری را مصرف می‌کنند. همچنین آنها از رژیم غذایی با کالری زیاد استفاده می‌کنند، در نتیجه در یک شبکه مثبت از تعادل کالری در بدن ذخیره می‌شود و چاقی  را به وجود می‌آورد (مرور در [1,2]. دیابت یک بی‌نظمی متابولیک است، ابتدا به صورت سطوح گلوکز در چرخه خون بالا آشکار می‌شود. سطوح گلوکز خون به طور نرمال در طی یک میزان محکم از 6/3-0/6 () ذکر شده است. بالا آمدن گلوکز خون،  بعد از یک وعده صرف غذا، انسولین از سلول‌های  جزایر لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازی می‌کند. چرخه انسولین دو تأثیر اصلی دارد. یکی محرک گلوکز بالا در میان سلول‌ها توسط تشویق به کارگیری از یک انتقال دهندة گلوکز ویژه (GLUT4) GTR4، توسط کیسه‌های کوچک درون یاخته‌ای به اعضای پلاسما است ]3[. GTR4 ابتدا در اسکلت ماهیچه و بافت چربی بروز می‌کنند ]4[. ماهیچه‌های اسکلتی برای شرکت گلوکز محرک انسولین بعد از صرف غذا با توجه به میزان زیادی آن محاسبه می‌شود. تأثیر اصلی دیگر انسولین توقف گلوکز تولید شده در کبد است. تولید گلوکز توسط کبد برای نگهداری سطوح گلوکز خون در حالت پایدار حیاتی است و توسط تجزیة ذخیرة گلیکوژن اتفاق می‌افتد. همچنین گلوکز می‌تواند توسط کبد از طریق ترکیب denovo از اسیدهای آمینه و گلیسیرین تولید شده توسط تجزیه ذخایر پروتئینی در ماهیچه‌های اسکلتی و ذخایر چربی در بافت چربی تولید شود (مروز در ]45[. اگر چه دیابت بهترین تشخیص به عنوان یک بی‌نظمی از سطح گلوکز است، بیماری از دیگر متابولیزم‌های نابهنجار پیوسته هستند. انسولین یک هورمون آنابولیک و محرک پیوندی پروتئینی و چربی‌سازی و مانع تنزل پروتئین و چربی کافتی (تجزیه چربی) در بافت‌های مشخص است. بنابراین، دیابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوکز خون بلکه همچنین توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسیدهای آمینه و اسیدهای چربی مشخص می‌شود (مرور در ]8-6[.

طبقه‌بندی دیابت‌ها- بیشتر حالت‌های دیابت به یک یا دو مقوله ختم می‌شود که در علت‌هایشان و بیماری‌زائی آنها بسیار مشخص هستند ]9[. نوع اول دیابت که برای تقریبا %10 از موارد در بیشتر جمعیت است گرایش به تخریب مصون‌سازی از انسولین تولیدی سلول‌های  در جزایر لانگرهانس لوزالمعده دارد، دیابت در بیمارستان مشهود است و بیماران برای جایگزین درمان احتیاج به انسولین دارند. اگر چه معمولا در جوانان بیشتر است (بنابراین دیابت نوجوانان خوانده می‌شود) همچنین نوع اول دیابت می‌تواند در بزرگسالان نیز رخ دهد. نوع دوم دیابت برای اکثر موارد باقی مانده دیابت به حساب می‌آید. در کل، این نوع از دیابت از دو نقص همزمان پدیدار می‌شود، مقاومت انسولین که با توجه به کاستی در علامت‌دهی انسولین در بافت موردنظر به وجود می‌آید، و یک نقص نسبی در انتشار انسولین لوزالمعده دومین کاستی به حساب می‌آید. احتیاجی که برای یک کمبود در پخش انسولین است در افراد چاقی که دارای مقاومت انسولین هستند مشخص می‌شود. این بیماری‌ها سبب پیشرفت دیابت نمی‌شود زیرا آنها توانایی پخش انسولین در سطوح بسیار بالا را توسط افزایش درهمی سلول  دارا هستند. معمولا چاقی سبب مقاومت انسولین می‌شود، چاقی در سطح جهان اپیدمی (همه‌گیر) شده است و یک اپیدمی ملازم با آن دیابت نوع دوم است که تولید می‌کند. اکنون چربی به عنوان عوامل ترشح خوشی است و بعضی از این‌ها (مانند: لیپتین، چربی برجایشی، مقاوم) می‌توانند حساسیت انسولین را تعدیل کنند، بنابراین؛ تولید دگرگونی‌هایی از این عوامل در چاقی می‌تواند عامل معرفی برای دیابت باشد (مرور در ]10[. دیگر نمونه‌های کمیابی از دیابت موجود است. برای مثال: تغییر ناگهانی در گیرنده انسولین می‌تواند به مقاومت شدید انسولین و عیوب بیمارستانی مانند خوره منتهی شود ]11[. تغییر ناگهانی در DNA همچنین با دیابت ارتباط دارد ]12[. علاوه بر آن، داروهای حقیقی می‌تواند بر ازدیاد قند خون و یا دیابت تشدید شدة موجود همچون شکل نهفته از این دیابت غالب آیند.

مکانیسم علامت‌دهی انسولین

چرخه انسولین تأثیراتش را توسط منع کردن گیرندة انسولین بر بافت‌های مشخص نشان می‌دهد، با توجه به فعالیت از مسیرهای علامت‌دهی متعدد این اتفاق می‌افتد (شکل 1) مرور در ]13[. گیرنده انسولین یک عضو گیرنده کلیه است و مانع گرفتن انسولین در این گیرنده با توجه به تغییرات ساختاری می‌شود که فعالیت‌هایی در سطح پلاسمای سلول به وجود می‌آورد ]14[. این نتایج هم در درخشندگی خودکار گیرنده و هم درخشندگی دیگر مولکلو‌ل‌های پروتئینی وجود دارد. لایه‌های کناری گیرندة انسولین اعضای اشکال فرعی گیرنده انسولین (IRS) هستند (مرور در ]15[. این اعضای خانوادة IRS در اهمیت نسبی‌شان در سلول‌های متفاوت و بافت‌ها متغیر هستند و بنابراین می‌توانند اعمال خاصی از انسولین را تدبیر کنند. درخشندگی پروتئین‌های IRS بر مقاومت تیروزین بر استخدام ملکول‌های علامت‌دهی در این پروتئین‌ها نتیجه می‌دهد. این به کارگیری معمولا توسط موانع درخشندگی شکل عمده‌ای مانند  (Src همولوژی 2) قلمروها به میان می‌آید و کلیدی همچون علامت‌دهی ملکولی، کیناز PI3 است. به کارگیری کیناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگی اعضا نتیجه می‌دهد ]16[، که منتهی به بکارگیری اعضا و فعالیت علامت‌های پایین کیناز (AKt)AKT1 است. در عوض، کیناز AKT، در درخشندگی دیگر پروتئین‌ها مشخص کننده‌هایی است که بسیار ناشناخته هستند.

 به هر حال، چندین نشانة پایین از فعالیت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است که منتهی به تحریک پروتئین ]19[ و پخش گلیکوژن به ترتیب می‌شود. سرانجام، این تغییرات در تأثیرات متابولیک از انسولین همانطور که در بالا توضیح داده شد، نتیجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهمیتی در طی پیشرفت جنینی، انسولین یک فاکتور رشد است. تحریک تکثیر سلولی توسط انسولین از میان فعالیت راه کیناز Ras-Raf-MAP غیرمستقیم است    ]23-20[. فعالیت این راه‌ها با توجه به توانایی محرک انسولین IRS1 به منع پروتئین (Grb2) GRB2 در ازدیاد سلول‌ها اتفاق می‌افتد. در عوض، این فعالیت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوکلوتاید را تغییر می‌دهد، با توجه به فعالیت‌هایی از مسیر علامت‌دهی کیناز Ras-Raf-MAP منتهی می‌شود ]20-23[.

مکانیسم انتشار انسولین – انتشار انسولین به سختی توسط سطوحی از چرخة گلوکز کنترل می‌شود و به سطوح کمتری از اسیدهای آمینه ختم می‌شود (شکل 2) (مرور در ]24، 25[. توانایی سلول‌های  لوزالمعده در عملکردی به عنوان یک گیرندة گلوکز است که بسیار زیاد به اصطلاح ایزوفورم‌های مخصوص از گیرنده‌های گلوکز و گلیکوژن در این سلول‌ها مرتبط است. سلول‌های  ایزوفورم GTR2 از انتقال دهندة گلوکز را بیان می‌کند که یک km برای انتقال گلوکز از 20-15 دارد. بنابراین، جریان گلوکز در این سلول‌ها به چرخة متمرکز گلوکز بستگی دارد. علاوه بر آن، گلیکوکیناز سلول  یک km تقریبا  8 دارد که همچنین اجازة تکثیری از گلوکز – 6 – فسفات به سطوح گلوکز محدود مرتبط می‌شود. بنابراین، سطوح بالای گلوکز بیشتر گلوکز – 6- فسفات را تکثیر می‌کند که، از میان گلیکوسیس و اکسیدفسفات، به تولید ATP از ADP منتهی می‌شود. این سرعت افزایش درون یاخته‌ای از ATP به ADP در منع یک ATP حساس مجرای  به غیر متعادل کردن اعضای پلاسما منتهی می‌شود که یک ولتاژ مرتبط به مجرای  در سیتوسیس بیرونی از دانه‌های ترشحی شامل انسولین و آزادسازی انسولین در این چرخه را نتیجه می‌دهد. همچنین متابولیسم میتوچاندریال چندین متابولیسم دیگر را تکثیر می‌کند که توانایی تحریک ترشح انسولین ماورای تأثیرات نئوکتایدهای آدنین (نوعی باز پورین بفرمول ) نشان می‌دهد. همچنین ازدیاد قند خون مزمن حرکت ژن‌های انسولین را فعال می‌کند در نتیجه در de novo ترکیب و پیوندی از انسولین به وجود می‌آید.

*حضور همیشگی و استحکام انسولین*- مکانیسم‌های ملکولی که نتیجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولین است تنها شروعشان در معنی‌دار شدن آنها است ]26[. در پرورش سلول، مقاومت می‌تواند با توجه به تکرار کمی از گیرندة انسولین اتفاق افتد. در بیماران دیابتی، تعداد کمی از تحقیقات نشان می‌دهد که تعداد گیرنده‌ها در نوارهای عایق‌بندی شده از ماهیچه‌های اسکلتی شکم (بطنی) کاهش یافته است، اما در قسمت‌های عایق شده در بافت‌برداری از کبد نرمال بودند ]28[. بیشتر مشاهدات ما از کمبود فعایت درگیرندة کیناز در این نمونه‌ها، توسط درجه‌ای از محرک انسولین تیروزین از گیرنده و IRS1 اندازه‌گیری می‌شد ]28 و 27[. بیشترین مقاومت انسولین با توجه به استحکام در ملکول‌های پایینی منفرد از گیرنده ظاهر می‌شود. برای مثال، در مراحل مقاومت انسولین، IRS1 می‌تواند در استحکام سراین (Serine) تابیده شود ]29[ مرور در ]30[. این تابندگی سراین با کاهش محرک انسولین تیروزین از IRS1  مرتبط است و در توانایی این پروتئین برای تعادل علامت‌دهی‌ها کاهش صورت می‌گیرد. با توجه به آن، فعالیت IRS می‌تواند همچنین توسط تنزیل درجه صورت گیرد. در خطوط سلولی متفاوت، (برای مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) می‌توانند در همه جا حضور پیدا کنند و توسط اشکال مختلف کاهش یابند. این حضور همه جانبه توسط اشکال SOCS1 و SOCS3 غیرمستقیم می‌شوند، که نقشی به عنوان فاکتورهای شناسایی لایه‌ها در مسدود کردن زیر مجموعة RING از اشکال گوناگون دارد. علاوه بر بیانات گفته شده، این تنزیل درجة محرک‌های گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر کبد پرورش یابند ]33[. اشکال SOCS3 و SOCS1 با زیرگروه (VHL) از RING نشان داده می‌شوند و توسط سیتوکیناز تحریک می‌شوند ]34[. چنین استنباط‌هایی توسط عوامل فتنه‌انگیز به ویژه در تعداد بسیار زیادی از مشاهدات اخیر جلب توجه کرده است، پیشنهادی است که دیابت و مرض چاقی مراحل پیش- مهیج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) یک نقش مهمی در غیرمستقیم نشان دادن مقاومت در برابر انسولین است (مرور در ]35[). دیگر تحقیقات همچنین یک نقشی برای تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولین دارد. برای مثال، اکسید نیتریک (NO) در نشان دادن مقاومت انسولین به کار برده شد، برای مثال Inos بیهوش کرد موش‌هایی که به انسولین حساسیت بیشتری داشتند و بیشتر مقاومت انسولین در موش‌های مبتلا به مرض چاقی بود تا موش‌های وحشی ]36[.

 یک مکانیسم ممکن برای این تأثیرات توسط قیاسی از تنزیل درجة IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌های ماهیچه‌ای پیشرفت مشخص می‌گردد ]37[. علاوه بر آن،  دیگر سلول‌ها، مدل‌هایی از مقاومت انسولین را رشد می‌دهند مانند فشار تجزیه یا افشای مزمن در انسولین یا IGF1 (IGF-1) به تنزیل درجة سلول‌ها از IRS2 در  نشان داده شده است ]32[. تنزیل درجة IRS1 همچنین در انسولین مزمن اتفاق می‌افتد و سلول‌های CHO نشان می‌دهد که گیرندة انسولین یا IRS1 اظهار می‌کند ]31[. مکانیسم‌های حقیقی و سیستم‌های پروتئولوتیک برای تنزیل درجة اشکال IRS در موقعیت‌های ناشناس باقی مانده مسئول هستند. با این وجود، این واضح است که تنزیل درجة اشکال IRS می‌تواند عاملی در توسعة مقاومت انسولین باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخیر پیشنهاد می‌دهد که مقاومت همچنین می‌تواند بیشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعالیت علامت‌دهی ملکول‌ها وجود داشته باشد. برای مثال، تحریک های چربی‌دار توسط سیتروزین  به همه‌گیر تبدیل می‌شود و AKT1 را از دست می‌دهد. با توجه به این، AKT1 همدیگر نشان می‌دهد که فعالیت 6 مرتبط است و به عنوان یک همه‌گیر توسط یک مانع مسدود می‌شود ]38[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هایی از مسیر علامت‌دهی بهتر تعریف می‌شود، نقش‌های جدیدی برای همه‌گیر شدن مشخص شده است. معمولا انسولین بیان کنندة تولید گلوکز هپاتیک است و یک ویژگی کلیدی

14 صفحه

تحقیق UPS در دیابت و مرض چاقی

«هوالمحبوب»

زیست شیمی BMC

مرور- UPS در دیابت و مرض چاقی

چکیده- نوع دوم دیابت توس طکاستی‌ها هم در علامت‌دهی انسولین و هم ترشح انسولین به وجود می‌آید. در میان نقش سیستم متغیر موجود (UPS) در پیدایش بیماری نوع دوم دیابت بسیاری از مسائل هنوز کشف نشده‌اند، مثال‌های کم موجود در مکتوبات در حال افزایش هستند و هدفهایی برای توسعه دارو پیشنهاد می‌کنند. مطالعات نشان می‌دهد که مقاومت انسولین می‌تواند توسط تحریک کمی از ملکول‌های مهم در سیر علامت ‌دهی انسولین القاء شود، به ویژه انسولین گیرندة لایه پروتئینی  و (Akt)AKT1.

علاوه بر آن، یک نقص در ترشح انسولین می‌تواند با توجه به تنزل غیرمستقیم UPS از 1RS2 در سلول‌های  لوزالمعده اتفاق افتد. همچنین UPS ظاهر می‌شود تا در پیوند تنظیم چربی در تولید چربی و پی توسط جگر شامل شود و می‌تواند بر افزایش مرض چاقی تأثیرگذار باشد. دیگر مکانیسم‌های ممکن برای عیوب غالب در علامت‌دهی انسولین و ترشح آن باقی مانده تا کشف شود، که شامل نقش فراگیر گیرندة انسولین درونی و انسولین در رفت و آمد است.

سیر پروتئین درگیر در بیماری

 مقدمه:

شیوع جهانی دیابت (معمولا به عنوان یک بیماری می‌شود) با سرعتی همچون یک بیماری اپیدمی و همه‌گیر در حال افزایش است. این در ابتدا مربوط به تغییرات سبک زندگی است که منجر به  چاقی می‌شود که یک عامل بزرگ خطر برای دیابت است. در جامعه‌های پیشرفته یا در حال توسعه، مردم دارای تحرک بسیار کمی هستند بنابراین کالری کمتری را مصرف می‌کنند. همچنین آنها از رژیم غذایی با کالری زیاد استفاده می‌کنند، در نتیجه در یک شبکه مثبت از تعادل کالری در بدن ذخیره می‌شود و چاقی  را به وجود می‌آورد (مرور در [1,2]. دیابت یک بی‌نظمی متابولیک است، ابتدا به صورت سطوح گلوکز در چرخه خون بالا آشکار می‌شود. سطوح گلوکز خون به طور نرمال در طی یک میزان محکم از 6/3-0/6 () ذکر شده است. بالا آمدن گلوکز خون،  بعد از یک وعده صرف غذا، انسولین از سلول‌های  جزایر لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازی می‌کند. چرخه انسولین دو تأثیر اصلی دارد. یکی محرک گلوکز بالا در میان سلول‌ها توسط تشویق به کارگیری از یک انتقال دهندة گلوکز ویژه (GLUT4) GTR4، توسط کیسه‌های کوچک درون یاخته‌ای به اعضای پلاسما است ]3[. GTR4 ابتدا در اسکلت ماهیچه و بافت چربی بروز می‌کنند ]4[. ماهیچه‌های اسکلتی برای شرکت گلوکز محرک انسولین بعد از صرف غذا با توجه به میزان زیادی آن محاسبه می‌شود. تأثیر اصلی دیگر انسولین توقف گلوکز تولید شده در کبد است. تولید گلوکز توسط کبد برای نگهداری سطوح گلوکز خون در حالت پایدار حیاتی است و توسط تجزیة ذخیرة گلیکوژن اتفاق می‌افتد. همچنین گلوکز می‌تواند توسط کبد از طریق ترکیب denovo از اسیدهای آمینه و گلیسیرین تولید شده توسط تجزیه ذخایر پروتئینی در ماهیچه‌های اسکلتی و ذخایر چربی در بافت چربی تولید شود (مروز در ]45[. اگر چه دیابت بهترین تشخیص به عنوان یک بی‌نظمی از سطح گلوکز است، بیماری از دیگر متابولیزم‌های نابهنجار پیوسته هستند. انسولین یک هورمون آنابولیک و محرک پیوندی پروتئینی و چربی‌سازی و مانع تنزل پروتئین و چربی کافتی (تجزیه چربی) در بافت‌های مشخص است. بنابراین، دیابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوکز خون بلکه همچنین توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسیدهای آمینه و اسیدهای چربی مشخص می‌شود (مرور در ]8-6[.

طبقه‌بندی دیابت‌ها- بیشتر حالت‌های دیابت به یک یا دو مقوله ختم می‌شود که در علت‌هایشان و بیماری‌زائی آنها بسیار مشخص هستند ]9[. نوع اول دیابت که برای تقریبا %10 از موارد در بیشتر جمعیت است گرایش به تخریب مصون‌سازی از انسولین تولیدی سلول‌های  در جزایر لانگرهانس لوزالمعده دارد، دیابت در بیمارستان مشهود است و بیماران برای جایگزین درمان احتیاج به انسولین دارند. اگر چه معمولا در جوانان بیشتر است (بنابراین دیابت نوجوانان خوانده می‌شود) همچنین نوع اول دیابت می‌تواند در بزرگسالان نیز رخ دهد. نوع دوم دیابت برای اکثر موارد باقی مانده دیابت به حساب می‌آید. در کل، این نوع از دیابت از دو نقص همزمان پدیدار می‌شود، مقاومت انسولین که با توجه به کاستی در علامت‌دهی انسولین در بافت موردنظر به وجود می‌آید، و یک نقص نسبی در انتشار انسولین لوزالمعده دومین کاستی به حساب می‌آید. احتیاجی که برای یک کمبود در پخش انسولین است در افراد چاقی که دارای مقاومت انسولین هستند مشخص می‌شود. این بیماری‌ها سبب پیشرفت دیابت نمی‌شود زیرا آنها توانایی پخش انسولین در سطوح بسیار بالا را توسط افزایش درهمی سلول  دارا هستند. معمولا چاقی سبب مقاومت انسولین می‌شود، چاقی در سطح جهان اپیدمی (همه‌گیر) شده است و یک اپیدمی ملازم با آن دیابت نوع دوم است که تولید می‌کند. اکنون چربی به عنوان عوامل ترشح خوشی است و بعضی از این‌ها (مانند: لیپتین، چربی برجایشی، مقاوم) می‌توانند حساسیت انسولین را تعدیل کنند، بنابراین؛ تولید دگرگونی‌هایی از این عوامل در چاقی می‌تواند عامل معرفی برای دیابت باشد (مرور در ]10[. دیگر نمونه‌های کمیابی از دیابت موجود است. برای مثال: تغییر ناگهانی در گیرنده انسولین می‌تواند به مقاومت شدید انسولین و عیوب بیمارستانی مانند خوره منتهی شود ]11[. تغییر ناگهانی در DNA همچنین با دیابت ارتباط دارد ]12[. علاوه بر آن، داروهای حقیقی می‌تواند بر ازدیاد قند خون و یا دیابت تشدید شدة موجود همچون شکل نهفته از این دیابت غالب آیند.

مکانیسم علامت‌دهی انسولین

چرخه انسولین تأثیراتش را توسط منع کردن گیرندة انسولین بر بافت‌های مشخص نشان می‌دهد، با توجه به فعالیت از مسیرهای علامت‌دهی متعدد این اتفاق می‌افتد (شکل 1) مرور در ]13[. گیرنده انسولین یک عضو گیرنده کلیه است و مانع گرفتن انسولین در این گیرنده با توجه به تغییرات ساختاری می‌شود که فعالیت‌هایی در سطح پلاسمای سلول به وجود می‌آورد ]14[. این نتایج هم در درخشندگی خودکار گیرنده و هم درخشندگی دیگر مولکلو‌ل‌های پروتئینی وجود دارد. لایه‌های کناری گیرندة انسولین اعضای اشکال فرعی گیرنده انسولین (IRS) هستند (مرور در ]15[. این اعضای خانوادة IRS در اهمیت نسبی‌شان در سلول‌های متفاوت و بافت‌ها متغیر هستند و بنابراین می‌توانند اعمال خاصی از انسولین را تدبیر کنند. درخشندگی پروتئین‌های IRS بر مقاومت تیروزین بر استخدام ملکول‌های علامت‌دهی در این پروتئین‌ها نتیجه می‌دهد. این به کارگیری معمولا توسط موانع درخشندگی شکل عمده‌ای مانند  (Src همولوژی 2) قلمروها به میان می‌آید و کلیدی همچون علامت‌دهی ملکولی، کیناز PI3 است. به کارگیری کیناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگی اعضا نتیجه می‌دهد ]16[، که منتهی به بکارگیری اعضا و فعالیت علامت‌های پایین کیناز (AKt)AKT1 است. در عوض، کیناز AKT، در درخشندگی دیگر پروتئین‌ها مشخص کننده‌هایی است که بسیار ناشناخته هستند.

 به هر حال، چندین نشانة پایین از فعالیت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است که منتهی به تحریک پروتئین ]19[ و پخش گلیکوژن به ترتیب می‌شود. سرانجام، این تغییرات در تأثیرات متابولیک از انسولین همانطور که در بالا توضیح داده شد، نتیجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهمیتی در طی پیشرفت جنینی، انسولین یک فاکتور رشد است. تحریک تکثیر سلولی توسط انسولین از میان فعالیت راه کیناز Ras-Raf-MAP غیرمستقیم است    ]23-20[. فعالیت این راه‌ها با توجه به توانایی محرک انسولین IRS1 به منع پروتئین (Grb2) GRB2 در ازدیاد سلول‌ها اتفاق می‌افتد. در عوض، این فعالیت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوکلوتاید را تغییر می‌دهد، با توجه به فعالیت‌هایی از مسیر علامت‌دهی کیناز Ras-Raf-MAP منتهی می‌شود ]20-23[.

مکانیسم انتشار انسولین – انتشار انسولین به سختی توسط سطوحی از چرخة گلوکز کنترل می‌شود و به سطوح کمتری از اسیدهای آمینه ختم می‌شود (شکل 2) (مرور در ]24، 25[. توانایی سلول‌های  لوزالمعده در عملکردی به عنوان یک گیرندة گلوکز است که بسیار زیاد به اصطلاح ایزوفورم‌های مخصوص از گیرنده‌های گلوکز و گلیکوژن در این سلول‌ها مرتبط است. سلول‌های  ایزوفورم GTR2 از انتقال دهندة گلوکز را بیان می‌کند که یک km برای انتقال گلوکز از 20-15 دارد. بنابراین، جریان گلوکز در این سلول‌ها به چرخة متمرکز گلوکز بستگی دارد. علاوه بر آن، گلیکوکیناز سلول  یک km تقریبا  8 دارد که همچنین اجازة تکثیری از گلوکز – 6 – فسفات به سطوح گلوکز محدود مرتبط می‌شود. بنابراین، سطوح بالای گلوکز بیشتر گلوکز – 6- فسفات را تکثیر می‌کند که، از میان گلیکوسیس و اکسیدفسفات، به تولید ATP از ADP منتهی می‌شود. این سرعت افزایش درون یاخته‌ای از ATP به ADP در منع یک ATP حساس مجرای  به غیر متعادل کردن اعضای پلاسما منتهی می‌شود که یک ولتاژ مرتبط به مجرای  در سیتوسیس بیرونی از دانه‌های ترشحی شامل انسولین و آزادسازی انسولین در این چرخه را نتیجه می‌دهد. همچنین متابولیسم میتوچاندریال چندین متابولیسم دیگر را تکثیر می‌کند که توانایی تحریک ترشح انسولین ماورای تأثیرات نئوکتایدهای آدنین (نوعی باز پورین بفرمول ) نشان می‌دهد. همچنین ازدیاد قند خون مزمن حرکت ژن‌های انسولین را فعال می‌کند در نتیجه در de novo ترکیب و پیوندی از انسولین به وجود می‌آید.

*حضور همیشگی و استحکام انسولین*- مکانیسم‌های ملکولی که نتیجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولین است تنها شروعشان در معنی‌دار شدن آنها است ]26[. در پرورش سلول، مقاومت می‌تواند با توجه به تکرار کمی از گیرندة انسولین اتفاق افتد. در بیماران دیابتی، تعداد کمی از تحقیقات نشان می‌دهد که تعداد گیرنده‌ها در نوارهای عایق‌بندی شده از ماهیچه‌های اسکلتی شکم (بطنی) کاهش یافته است، اما در قسمت‌های عایق شده در بافت‌برداری از کبد نرمال بودند ]28[. بیشتر مشاهدات ما از کمبود فعایت درگیرندة کیناز در این نمونه‌ها، توسط درجه‌ای از محرک انسولین تیروزین از گیرنده و IRS1 اندازه‌گیری می‌شد ]28 و 27[. بیشترین مقاومت انسولین با توجه به استحکام در ملکول‌های پایینی منفرد از گیرنده ظاهر می‌شود. برای مثال، در مراحل مقاومت انسولین، IRS1 می‌تواند در استحکام سراین (Serine) تابیده شود ]29[ مرور در ]30[. این تابندگی سراین با کاهش محرک انسولین تیروزین از IRS1  مرتبط است و در توانایی این پروتئین برای تعادل علامت‌دهی‌ها کاهش صورت می‌گیرد. با توجه به آن، فعالیت IRS می‌تواند همچنین توسط تنزیل درجه صورت گیرد. در خطوط سلولی متفاوت، (برای مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) می‌توانند در همه جا حضور پیدا کنند و توسط اشکال مختلف کاهش یابند. این حضور همه جانبه توسط اشکال SOCS1 و SOCS3 غیرمستقیم می‌شوند، که نقشی به عنوان فاکتورهای شناسایی لایه‌ها در مسدود کردن زیر مجموعة RING از اشکال گوناگون دارد. علاوه بر بیانات گفته شده، این تنزیل درجة محرک‌های گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر کبد پرورش یابند ]33[. اشکال SOCS3 و SOCS1 با زیرگروه (VHL) از RING نشان داده می‌شوند و توسط سیتوکیناز تحریک می‌شوند ]34[. چنین استنباط‌هایی توسط عوامل فتنه‌انگیز به ویژه در تعداد بسیار زیادی از مشاهدات اخیر جلب توجه کرده است، پیشنهادی است که دیابت و مرض چاقی مراحل پیش- مهیج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) یک نقش مهمی در غیرمستقیم نشان دادن مقاومت در برابر انسولین است (مرور در ]35[). دیگر تحقیقات همچنین یک نقشی برای تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولین دارد. برای مثال، اکسید نیتریک (NO) در نشان دادن مقاومت انسولین به کار برده شد، برای مثال Inos بیهوش کرد موش‌هایی که به انسولین حساسیت بیشتری داشتند و بیشتر مقاومت انسولین در موش‌های مبتلا به مرض چاقی بود تا موش‌های وحشی ]36[.

 یک مکانیسم ممکن برای این تأثیرات توسط قیاسی از تنزیل درجة IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌های ماهیچه‌ای پیشرفت مشخص می‌گردد ]37[. علاوه بر آن،  دیگر سلول‌ها، مدل‌هایی از مقاومت انسولین را رشد می‌دهند مانند فشار تجزیه یا افشای مزمن در انسولین یا IGF1 (IGF-1) به تنزیل درجة سلول‌ها از IRS2 در  نشان داده شده است ]32[. تنزیل درجة IRS1 همچنین در انسولین مزمن اتفاق می‌افتد و سلول‌های CHO نشان می‌دهد که گیرندة انسولین یا IRS1 اظهار می‌کند ]31[. مکانیسم‌های حقیقی و سیستم‌های پروتئولوتیک برای تنزیل درجة اشکال IRS در موقعیت‌های ناشناس باقی مانده مسئول هستند. با این وجود، این واضح است که تنزیل درجة اشکال IRS می‌تواند عاملی در توسعة مقاومت انسولین باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخیر پیشنهاد می‌دهد که مقاومت همچنین می‌تواند بیشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعالیت علامت‌دهی ملکول‌ها وجود داشته باشد. برای مثال، تحریک های چربی‌دار توسط سیتروزین  به همه‌گیر تبدیل می‌شود و AKT1 را از دست می‌دهد. با توجه به این، AKT1 همدیگر نشان می‌دهد که فعالیت 6 مرتبط است و به عنوان یک همه‌گیر توسط یک مانع مسدود می‌شود ]38[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هایی از مسیر علامت‌دهی بهتر تعریف می‌شود، نقش‌های جدیدی برای همه‌گیر شدن مشخص شده است. معمولا انسولین بیان کنندة تولید گلوکز هپاتیک است و یک ویژگی کلیدی

14 صفحه

تحقیق نثر فارسی و آغاز ادبیات تاریخی دینی 19 ص

نثر فارسی و آغاز ادبیات تاریخی دینی 1)شاهنامه ابو منصوری

چنان که پیش از این دیدیم، نثر فارسی در آغاز عصر فردوسی تولد یافت، زیرا نخستین کتاب فارسی که به عنوان اثری مستقل عرضه شد، همان شاهنامه‌ی منثور بود که به دلیل آن که به دستور و سرمایه ی ابو منثور محمد بن عبدالرزاق توسی فراهم شد، به شاهنامه ی ابو منصوری شهرت یافته و چنان که گفتیم، در واقع، تاریخ گذشته ی ایران به شمار می آمد است. اصل این کتاب متأسفانه از میان رفته و تنها مقدمه ای آن که حدود پانزده صفحه می‌شود، از طریق بعضی از نسخه های خطی قدیمی شاهنامه به دست ما رسیده است.

علاوه بر این شاهنامه، شاهنامه‌ی منثور دیگری به نام شاهنامه ابو المؤید بلخی وجود داشته که گویا قبل از شاهنامه ابو منصوری تألیف یافته است اما چون به کلی از میان رفته درباره آن نمی توان اظهار نظر کرد.

  2)ترجمه ی تفسیر طبری

دومین کتاب مهمی که به نثر فارسی در زمان سامانیان فراهم آمده است و خوشبختانه تمام آن تا امروز هم بر جای مانده، ترجمه ای از یک تفسیر قرآن است که اصل عربی آن در سال‌های آخر قرن سوم به دست محمد بن حریر طبری، دانشمند ایرانی، تألیف یافته است.

منصور بن نوح سامانی اندکی پس از پدید آمدن شاهنامه ابو منصوری، به نسخه ای عربی از این تفسیر گران قدر دست پیدا کرد، اما چون فهم آن برایش دشوار بود، خواست که ان را به فارسی ترجمه کنند. پس، عده ای از علمای دینی ماوراء النهر را فرا خواندند و از آن ها نظر خواستند که آیا می توان قرآن را به زبانی دیگر ترجمه کرد(توضیح آن که تا آن زمان قرآن کریم به هیچ زبانی ترجمه نشده بود.) این علما پس از مشورت های لازم، فتوا دادند که این کار اشکالی ندارد. آن گاه همان فلمای ماورا/ئالنهر مأموریت یافتند که این کتاب را به فارسی ترجمه کنند. آن چه امروز به نام ترجمه ی تفسیر طبری در اختیار ماست، ترجمه و خلاصه ای از همان تفسیر محمد بن جریر طبری است که در سال های میانه ی سده چهارم هجری به پارسی ساده و استواری در آمده است.

نثر این کتاب، ساده و شمار لغات تازی در آن بسیار کم است. روی هم رفته، از   ترجمه ی تفسیر طبری به عنوان نقطه ی آغازی برای نثر دینی فارسی می توان یاد کرد که در دوره‌های بعد گسترش یافته است.

 3)تاریخ بلعمی

از سال 352 ه.ق ابو علی بلعمی، وزیر دانشمند منصور بن نوح سامانی، به امر وی مأموریت یافت که تاریخ مفصلی را که محمد بن جریر طبری به عربی نوشته بود، به فارسی برگرداند. بلعمی پس از شروع به ترجمه ی این کتاب، اطلاعات دیگری راجع به تاریخ ایران به دست آورد و بر آن افزود و با حذف مطالبی از اصل تاریخ طبری، در واقع آن را به صورت تألیفی مستقل در آورد که به تاریخ بلعمی شهرت یافته است.

  متن کامل را می توانید بعد از پرداخت آنلاین ، آنی دانلود نمائید، چون فقط تکه هایی از متن به صورت نمونه در این صفحه درج شده است.

پس از پرداخت، لینک دانلود را دریافت می کنید و ۱ لینک هم برای ایمیل شما به صورت اتوماتیک ارسال خواهد شد.

 

تحقیق اسلام و اجتماع 29 ص

پیشگفتار

در اسلام عمل و اقدام در مورد تشکیل فرهنگ رشد یافته از وضع نظریه دراین مورد مهم‌تر است ولی هرگونه اقدام عملی در این مورد نیاز به وضع نظریه دارد. دراین مختصر سعی برآن است، تا با الهام از سنت قرآنی و اسلامی که در فرهنگ اسلامی عمل از نظریه مهم‌تراست و در این میان تجربه دینی در تنظیم فرهنگی نقش مهمی دارد را همواره مدنظر داشته باشم و کوشش شده تا نقش اساسی تجربه دینی را در تشکیل فرهنگ مناسب در جهت تدارک وجدان جمعی و احیای ارزشهای فرهنگی عرضه نمایم. هر چند بنظر میرسد در آغاز راه قرارداریم. امیدوارم در این جاده ناهموار به بیراهه نرفته باشم.

عناصر ثبات و تغییر

در صورتی که به عوامل تغییر در فرهنگ معتقد نباشیم ناگزیر تنها از طریق عناصر ثبات، به چارچوبی بسته از ارزشها هدایت می‌شویم که یا در تاریخ و همچنین در آینده ثابت فرض می‌شود و یا برای تحقق ارزشهای ثابت در جامعه‌ای که تغییرات در آن وجود دارد عناصری از تغییر و ثبات وارد می‌گردد تا جامعه به سوی ارزشها هدایت گردد که در طول زمان قابل تغییرنباشد. ولی اثبات ارزشها که در طول تاریخ و یا در آینده ثابت فرض شود کاری مشکل است، قائل شدن به اینکه ارزشهای ثابت اصیل است و ارزشهای جدید واقعیت ندارد عنصر اصلی این قبیل نظریات است. ارزشهای ثابت چه درونی و در انتظار تحقق باشد و چه جزء اساسی واقعیت جمعی فرض گردد به دلایل درونی وبیرونی و با اثبات جهانی در حال افزایش که با استناد به تاریخ و مستندات علمی بدست می‌آید از جانب قائلین به نظریه دیگری، قابل نفی به نظر می‌رسد.

ولی جهان در حال افزایش در صورتی اثبات می‌گردد که در سلسله زمانی در تبدیل ارزشها به یکدیگر نظمی وجود داشته باشد. دلیلی در دست نیست که در تبادل ارزشها در زمان، تحولی بدون نظم صورت گرفته باشد، اگر چنین باشد در طول تاریخ سلسله‌ای از هرج و مرج ها تصادفاً به تحول منجر شده است. اگر انسان در تاریخ، وجداناً و به عنوان موجودی اجتماعی رشدکرده باشد، این رشد بدون توجه به عنصر نظم قابل اثبات نخواهد بود، البته تاکنون چنین تحقیق مؤثری در جامعه‌ای خاص پیروزمندانه حاکم نشده است.

به نظر می‌رسد هر یک از این نظریات که به اصالت ثبات و یا اصالت تغییر می انجامد معارض با دیگری است و هر یک به سادگی قابل دفاع نمی باشد. می بایست کوشش کنیم از میان این ابهامات و تعارضات که خانواده بشری در آن قرارداردگریزگاه مناسبی پیداکنیم .

زمان و فرهنگ

اکنون اثبات زمان به صورتی که آینده تکرار ساده وقایع گذشته نباشد با حجم اطلاعات موجود و واقعیت عظیم تغییر و امکان تنظیم ارزشها چندان مشکل نیست. جدال در مورد مفهوم زمان فلسفی شاید تا آینده‌ای بعید اذهان را به خود متوجه کند لیکن زندگی فردی و جمعی در گسترش زمانی، همواره، عناصر ارزشی جدیدی را از میان امکانات گسترده پذیرا می‌گردد، ولی پذیرای ارزشهای جدید فی نفسه به معنی نظم نیست همچنین این تصدیق به تنهایی جهانی بسته از ارزشهارا نفی نمی‌کند.

تنها راه خارج شدن از این بن بست قائل شدن به زمان فرهنگی است که در آن عناصر ثابتی از ارزشها، ضامن تغییرات ارزشهای متغیر هستند و از مناسب ارزشهای ثابت ومتغییر تحول فرهنگی بدست می‌آید. زمان فرهنگی اگر تکرار ساده وقایع گذشته نیست، افزایش ارزشهایی است که با تنظیم آنها امکان تحول فرهنگی وجود دارد واین امر به ارتباطات مناسب ارزشهای ثابت و متغییر بستگی دارد. قدم اول این است که بدانیم کیفیت تولد عناصر ارزشی جدید در حیاط جمعی چگونه است ؟

خواهیم دانست که عواملی درونی و خارجی وجود دارد که باعث تولد ارزشهای می‌گردند که قبلاً وجود نداشته‌اند. از میان عوامل خارجی به « تکنولوژی » و از میان عوامل درونی به « خودآگاهی » می پردازیم .

تکنولوژی و خود آگاهی

تکنولوژی در گسترش تاریخی روندی متکامل و ملموس داشته است. اگر قائل باشیم که علرغم رشد تکنولوژی در جامعه مفروض، آن جامعه از نظر فرهنگی متوقف و یا رو به قهقرا تصورگردد ولی بدون شک درگسترش زمانی و با نادیده گرفتن بحرانهای اقتصادی موقت، منکر رشد و تدریج منظم تکنولوژی نمی‌توان بود و چون صنعت محصول تفکر وعمل خود آگاهانه انسانی است می‌توان گفت خود آگاهی به عنوان عاملی درونی، تحول تکنولوژی را تضمین می‌کند و ضامن حرکت رو به رشد آن است. البته هستند قائلیل به اینکه، غولی به نام ماشینیسم وجود دارد که خود را ترمیم می‌کند و رشد یابنده است ولی اگر ماشین خود ضامن بقای خود باشد، انسان که تابعی از آن است اجباراً فاقد صفاتی نظیر نظام بندی، هدف داری، آرمان گرایی، خلاقیت و آگاهی خواهد بود. با پیروزی این نظریه انسان در غول ماشینیسم ذوب خواهدشد و جستجوی عوامل درونی در فرهنگ، به شکست خواهد انجامید. چون جوامعی وجود دارد که غول ماشینیسم در آنها مدتها با نظم رشد پیدا کرده است، تصور اشتباهی پیش آمده که این روند می‌تواند خود به خود رشد منظمی داشته باشد، در جریان این رشد اگر دخالت عامل درونی وانسانی را حذف کنیم در توجیه آن دچار معضل خواهیم شد. انسان در جستجوی رفاه و زندگی بهتر همواره، به نظریه‌پردازی و اقدام در مورد ساخت مصنوعات جدید مشغول است، پس ساخت مصنوعات از نیاز وی سرچشمه می‌گیرد. این نیاز نخست در نظریه‌ای تبلور می‌یابد که ساخته و پرداخته ذهن نیازمند اوست. انسان برای رشد و تعالی خود، تغییراتی در مصنوعات خود ایجاد می‌کند که نهایتاً موجب تعالی وی نیز خواهد شد. لذا به نظر می‌رسد تاکنون به عوامل درونی در فرهنگ کمتر از آنچه شایسته بود ، توجه گردیده است که از مهمترین آنها «خود آگاهی » است .

به اعتقاد من،این رابطه میان عوامل درونی و بیرونی در فرهنگ اسلامی می‌تواند تا به آنجا پیش رود که به نوعی وجدان جمعی منجر گردد که هم اکنون پرداختن به این موضوع عجولانه به نظر می‌رسد، ولی این وجدان جمعی در مقاطعی از تاریخ و خصوصاً در صدر اسلام تشکیل شده است و تلاش برای تشکیل مجدد آن مهمترین وظیفه مسلمانی است. ما همواره محتاج آن هستیم که تغییراتی را که در جهان خارج به تحول منجر می‌گردد کاملاً زیر نظر داشته باشیم و حتی اختلاف سلیقه در مورد نوع نظریه ارزشی‌مان نبایستی در این امر مانع ایجاد کند. یافتن نظم در تکنولوژی با شکل دادن به روند آتی آن تفاوت دارد، اگر نظم و تحول در روندآن وجود دارد عناصر جدیدی در مسیر زمانی به خود می پذیرد که الزاماً نمی‌توان آینده‌ای دور را از تنظیم گذشته آن نتیجه‌گیری نمود. آینده تکنولوژی مانند هر مجموعه ای از وقایع که منظم و متحول است به صورت انتخاب یک امکان از چندین امکان خود نمایی می‌کند، خودآگاهی می کوشد بهترین امکان را از میان امکانات موجود انتخاب کند، به صورتی که منطبق با نیازها وعملی تر و اصولی باشد و راه دیگری برای بیان وقایع منظم ومتحول فرهنگی به نظر نمی رسد .

رابطه میان عوامل درونی و بیرونی در فرهنگ اسلامی می تواند تا آنجا پیش رود که به نوعی وجدان جمعی منجر گردد.

خود آگاهی عامل حرکت فرهنگی است . خود آگاهی در مرحله انتخاب ،به نظریه درحدود شناخت از واقعیت می‌پردازد، سپس با تأثیر گذاری برواقعیت خود را می آزماید ، این آزمون گاهی به صورت ساخت ماشین جدیدی آشکار می گردد که مقدمه تحول کاربردی بالاتری خوهد بود. ارتباط نظریات و تحول آنها در ارتباط با رشد کیفی ابزارماشینی، از عوامل درونی فرهنگی و از همه مهمتر خود آگاهی تأثیر می‌پذیرد پس ساخت و تکمیل نظریه و آزمونهای لازم کاربردی و پیروزی نظریاتی که موفقیت حاصل می‌کند به کمک خود آگاهی به ثمر می‌رسند. حال باید دید که خودآگاهی چیست و چگونه عمل می‌کند.

خود آگاهی و ارزشها

خودآگاهی منبع دانسته‌ها و ارزشهایی است که می‌توانند با یکدیگر ارتباط برقرار کنند، خودآگاهی قابلیت آنرا دارد تا خود و ماورای خود را تنظیم و هدفمند نماید. ممکن است در خودآگاهی کلیتی از دانسته‌ها تشکیل شود که ارزشهایی مرتبط با آن دانسته‌ها وجود داشته باشد که برآن نام « مذهب » می گذارم. گروهی از مردم که در اصول ارزشی و دانسته‌های خود اتفاق نظر دارند دریک طبقه ارزشی قابل تشخیص‌اند که معمولا به نام مشخص می‌شود. ارزشها محصول مستقیم نسلهای گذشته وتاریخ است حتی اگر فردی پیرو مذهب رسمی نبوده، و ارزشهای خاص خود را داشته باشد بهرحال آن ارزشها را در نوع تربیت و خانواده ویا در تقابل با ارزشهای که بر گذشتگان حاکم بوده، و استمرار آن هم اکنون ملموس می‌باشد بدست آورده است. حتی با ظهورانقلاب از ارزشهای گذشته به طور کامل منفک نمی‌شویم، با ظهورپیامبر اسلام در آداب و رسوم اعراب تغییرات زیادی بوجودآمد وبا اینکه تغییرات ارزشی فراوان پیدا شد و دانسته‌های مردم نیز دچار تحول اساسی گردید لیکن جامعه ارتباط خود را با گذشته حفظ نمود. نظام ارزشی مجموعه‌ای از تجارب است، که اگر کمتر تجارب مستقیم باشد تجارب گذشتگان و افزایش‌هایی است که آنها درگیر و دار وقایع و ضرورت‌های عصر خود در نظام ارزشی، ناچاراً پذیرا شده‌اند، این افزایشهای در مذاهب رسمی به نحوی است که به اصول ارزشی خدشه‌ای وارد نگردد. هر چند اصول ارزشی ثابت بدون تغییر می‌مانند و ارزشهای جدید به آنها اضافه می‌گردد که محل مناسب خود را در کلیت پیدا می‌کنند.

هم ارزشها از ارزشها زائیده می‌شوند و هم دانسته‌ها و تجارب جدید هنگامی که عمومیت یابد، ضرورتهایی ایجاد می‌کند که برآن اساس ناگزیر ارزشهای جدید ایجاد می‌گردد، پس از ایجاد و تداوم گاهی همین ارزشها اصالت پیدا می‌کنند. ولی دانسته‌ها چگونه می‌تواند به ایجاد ارزشهایی مدد رساند که امکان اصیل بودن آنها وجود دارد؟ بزودی به این مطلب پرداخته می‌شود.

چون شرط اساسی ایجاد ارزشهای جدید، توافق آنها با ارزشهای پیشین و اصول ارزشی است، نبایست برایجاد ارزشها، نام بدعت نهاده شود. اگر درست باشد که ما در جهانی در حال افزایش زندگی می‌کنیم ولااقل لازم است تجارب علمی و عملی جدیدی داشته باشیم که ضرورتا ًدانسته‌های جدیدی تولید می‌کند، در صورتی که به بهانه بدعت بخواهیم هر نوع دانسته و یا ارزش جدید را بدون شناخت ضرورتهایی که منجر به آن شد، نفی‌کنیم، بیم آن وجود دارد که به اصول ثابت ارزشی خیانت کرده باشیم و امواج سهمگین ضرورتها، اصول ارزشی را تهدید کند. وفادار بودن به اصول ارزشی با افزایش ارزشها و قائل شدن به ا ....

تحقیق UPS در دیابت و مرض چاقی

«هوالمحبوب»

زیست شیمی BMC

مرور- UPS در دیابت و مرض چاقی

چکیده- نوع دوم دیابت توس طکاستی‌ها هم در علامت‌دهی انسولین و هم ترشح انسولین به وجود می‌آید. در میان نقش سیستم متغیر موجود (UPS) در پیدایش بیماری نوع دوم دیابت بسیاری از مسائل هنوز کشف نشده‌اند، مثال‌های کم موجود در مکتوبات در حال افزایش هستند و هدفهایی برای توسعه دارو پیشنهاد می‌کنند. مطالعات نشان می‌دهد که مقاومت انسولین می‌تواند توسط تحریک کمی از ملکول‌های مهم در سیر علامت ‌دهی انسولین القاء شود، به ویژه انسولین گیرندة لایه پروتئینی  و (Akt)AKT1.

علاوه بر آن، یک نقص در ترشح انسولین می‌تواند با توجه به تنزل غیرمستقیم UPS از 1RS2 در سلول‌های  لوزالمعده اتفاق افتد. همچنین UPS ظاهر می‌شود تا در پیوند تنظیم چربی در تولید چربی و پی توسط جگر شامل شود و می‌تواند بر افزایش مرض چاقی تأثیرگذار باشد. دیگر مکانیسم‌های ممکن برای عیوب غالب در علامت‌دهی انسولین و ترشح آن باقی مانده تا کشف شود، که شامل نقش فراگیر گیرندة انسولین درونی و انسولین در رفت و آمد است.

سیر پروتئین درگیر در بیماری

 مقدمه:

شیوع جهانی دیابت (معمولا به عنوان یک بیماری می‌شود) با سرعتی همچون یک بیماری اپیدمی و همه‌گیر در حال افزایش است. این در ابتدا مربوط به تغییرات سبک زندگی است که منجر به  چاقی می‌شود که یک عامل بزرگ خطر برای دیابت است. در جامعه‌های پیشرفته یا در حال توسعه، مردم دارای تحرک بسیار کمی هستند بنابراین کالری کمتری را مصرف می‌کنند. همچنین آنها از رژیم غذایی با کالری زیاد استفاده می‌کنند، در نتیجه در یک شبکه مثبت از تعادل کالری در بدن ذخیره می‌شود و چاقی  را به وجود می‌آورد (مرور در [1,2]. دیابت یک بی‌نظمی متابولیک است، ابتدا به صورت سطوح گلوکز در چرخه خون بالا آشکار می‌شود. سطوح گلوکز خون به طور نرمال در طی یک میزان محکم از 6/3-0/6 () ذکر شده است. بالا آمدن گلوکز خون،  بعد از یک وعده صرف غذا، انسولین از سلول‌های  جزایر لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازی می‌کند. چرخه انسولین دو تأثیر اصلی دارد. یکی محرک گلوکز بالا در میان سلول‌ها توسط تشویق به کارگیری از یک انتقال دهندة گلوکز ویژه (GLUT4) GTR4، توسط کیسه‌های کوچک درون یاخته‌ای به اعضای پلاسما است ]3[. GTR4 ابتدا در اسکلت ماهیچه و بافت چربی بروز می‌کنند ]4[. ماهیچه‌های اسکلتی برای شرکت گلوکز محرک انسولین بعد از صرف غذا با توجه به میزان زیادی آن محاسبه می‌شود. تأثیر اصلی دیگر انسولین توقف گلوکز تولید شده در کبد است. تولید گلوکز توسط کبد برای نگهداری سطوح گلوکز خون در حالت پایدار حیاتی است و توسط تجزیة ذخیرة گلیکوژن اتفاق می‌افتد. همچنین گلوکز می‌تواند توسط کبد از طریق ترکیب denovo از اسیدهای آمینه و گلیسیرین تولید شده توسط تجزیه ذخایر پروتئینی در ماهیچه‌های اسکلتی و ذخایر چربی در بافت چربی تولید شود (مروز در ]45[. اگر چه دیابت بهترین تشخیص به عنوان یک بی‌نظمی از سطح گلوکز است، بیماری از دیگر متابولیزم‌های نابهنجار پیوسته هستند. انسولین یک هورمون آنابولیک و محرک پیوندی پروتئینی و چربی‌سازی و مانع تنزل پروتئین و چربی کافتی (تجزیه چربی) در بافت‌های مشخص است. بنابراین، دیابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوکز خون بلکه همچنین توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسیدهای آمینه و اسیدهای چربی مشخص می‌شود (مرور در ]8-6[.

طبقه‌بندی دیابت‌ها- بیشتر حالت‌های دیابت به یک یا دو مقوله ختم می‌شود که در علت‌هایشان و بیماری‌زائی آنها بسیار مشخص هستند ]9[. نوع اول دیابت که برای تقریبا %10 از موارد در بیشتر جمعیت است گرایش به تخریب مصون‌سازی از انسولین تولیدی سلول‌های  در جزایر لانگرهانس لوزالمعده دارد، دیابت در بیمارستان مشهود است و بیماران برای جایگزین درمان احتیاج به انسولین دارند. اگر چه معمولا در جوانان بیشتر است (بنابراین دیابت نوجوانان خوانده می‌شود) همچنین نوع اول دیابت می‌تواند در بزرگسالان نیز رخ دهد. نوع دوم دیابت برای اکثر موارد باقی مانده دیابت به حساب می‌آید. در کل، این نوع از دیابت از دو نقص همزمان پدیدار می‌شود، مقاومت انسولین که با توجه به کاستی در علامت‌دهی انسولین در بافت موردنظر به وجود می‌آید، و یک نقص نسبی در انتشار انسولین لوزالمعده دومین کاستی به حساب می‌آید. احتیاجی که برای یک کمبود در پخش انسولین است در افراد چاقی که دارای مقاومت انسولین هستند مشخص می‌شود. این بیماری‌ها سبب پیشرفت دیابت نمی‌شود زیرا آنها توانایی پخش انسولین در سطوح بسیار بالا را توسط افزایش درهمی سلول  دارا هستند. معمولا چاقی سبب مقاومت انسولین می‌شود، چاقی در سطح جهان اپیدمی (همه‌گیر) شده است و یک اپیدمی ملازم با آن دیابت نوع دوم است که تولید می‌کند. اکنون چربی به عنوان عوامل ترشح خوشی است و بعضی از این‌ها (مانند: لیپتین، چربی برجایشی، مقاوم) می‌توانند حساسیت انسولین را تعدیل کنند، بنابراین؛ تولید دگرگونی‌هایی از این عوامل در چاقی می‌تواند عامل معرفی برای دیابت باشد (مرور در ]10[. دیگر نمونه‌های کمیابی از دیابت موجود است. برای مثال: تغییر ناگهانی در گیرنده انسولین می‌تواند به مقاومت شدید انسولین و عیوب بیمارستانی مانند خوره منتهی شود ]11[. تغییر ناگهانی در DNA همچنین با دیابت ارتباط دارد ]12[. علاوه بر آن، داروهای حقیقی می‌تواند بر ازدیاد قند خون و یا دیابت تشدید شدة موجود همچون شکل نهفته از این دیابت غالب آیند.

مکانیسم علامت‌دهی انسولین

چرخه انسولین تأثیراتش را توسط منع کردن گیرندة انسولین بر بافت‌های مشخص نشان می‌دهد، با توجه به فعالیت از مسیرهای علامت‌دهی متعدد این اتفاق می‌افتد (شکل 1) مرور در ]13[. گیرنده انسولین یک عضو گیرنده کلیه است و مانع گرفتن انسولین در این گیرنده با توجه به تغییرات ساختاری می‌شود که فعالیت‌هایی در سطح پلاسمای سلول به وجود می‌آورد ]14[. این نتایج هم در درخشندگی خودکار گیرنده و هم درخشندگی دیگر مولکلو‌ل‌های پروتئینی وجود دارد. لایه‌های کناری گیرندة انسولین اعضای اشکال فرعی گیرنده انسولین (IRS) هستند (مرور در ]15[. این اعضای خانوادة IRS در اهمیت نسبی‌شان در سلول‌های متفاوت و بافت‌ها متغیر هستند و بنابراین می‌توانند اعمال خاصی از انسولین را تدبیر کنند. درخشندگی پروتئین‌های IRS بر مقاومت تیروزین بر استخدام ملکول‌های علامت‌دهی در این پروتئین‌ها نتیجه می‌دهد. این به کارگیری معمولا توسط موانع درخشندگی شکل عمده‌ای مانند  (Src همولوژی 2) قلمروها به میان می‌آید و کلیدی همچون علامت‌دهی ملکولی، کیناز PI3 است. به کارگیری کیناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگی اعضا نتیجه می‌دهد ]16[، که منتهی به بکارگیری اعضا و فعالیت علامت‌های پایین کیناز (AKt)AKT1 است. در عوض، کیناز AKT، در درخشندگی دیگر پروتئین‌ها مشخص کننده‌هایی است که بسیار ناشناخته هستند.

 به هر حال، چندین نشانة پایین از فعالیت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است که منتهی به تحریک پروتئین ]19[ و پخش گلیکوژن به ترتیب می‌شود. سرانجام، این تغییرات در تأثیرات متابولیک از انسولین همانطور که در بالا توضیح داده شد، نتیجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهمیتی در طی پیشرفت جنینی، انسولین یک فاکتور رشد است. تحریک تکثیر سلولی توسط انسولین از میان فعالیت راه کیناز Ras-Raf-MAP غیرمستقیم است    ]23-20[. فعالیت این راه‌ها با توجه به توانایی محرک انسولین IRS1 به منع پروتئین (Grb2) GRB2 در ازدیاد سلول‌ها اتفاق می‌افتد. در عوض، این فعالیت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوکلوتاید را تغییر می‌دهد، با توجه به فعالیت‌هایی از مسیر علامت‌دهی کیناز Ras-Raf-MAP منتهی می‌شود ]20-23[.

مکانیسم انتشار انسولین – انتشار انسولین به سختی توسط سطوحی از چرخة گلوکز کنترل می‌شود و به سطوح کمتری از اسیدهای آمینه ختم می‌شود (شکل 2) (مرور در ]24، 25[. توانایی سلول‌های  لوزالمعده در عملکردی به عنوان یک گیرندة گلوکز است که بسیار زیاد به اصطلاح ایزوفورم‌های مخصوص از گیرنده‌های گلوکز و گلیکوژن در این سلول‌ها مرتبط است. سلول‌های  ایزوفورم GTR2 از انتقال دهندة گلوکز را بیان می‌کند که یک km برای انتقال گلوکز از 20-15 دارد. بنابراین، جریان گلوکز در این سلول‌ها به چرخة متمرکز گلوکز بستگی دارد. علاوه بر آن، گلیکوکیناز سلول  یک km تقریبا  8 دارد که همچنین اجازة تکثیری از گلوکز – 6 – فسفات به سطوح گلوکز محدود مرتبط می‌شود. بنابراین، سطوح بالای گلوکز بیشتر گلوکز – 6- فسفات را تکثیر می‌کند که، از میان گلیکوسیس و اکسیدفسفات، به تولید ATP از ADP منتهی می‌شود. این سرعت افزایش درون یاخته‌ای از ATP به ADP در منع یک ATP حساس مجرای  به غیر متعادل کردن اعضای پلاسما منتهی می‌شود که یک ولتاژ مرتبط به مجرای  در سیتوسیس بیرونی از دانه‌های ترشحی شامل انسولین و آزادسازی انسولین در این چرخه را نتیجه می‌دهد. همچنین متابولیسم میتوچاندریال چندین متابولیسم دیگر را تکثیر می‌کند که توانایی تحریک ترشح انسولین ماورای تأثیرات نئوکتایدهای آدنین (نوعی باز پورین بفرمول ) نشان می‌دهد. همچنین ازدیاد قند خون مزمن حرکت ژن‌های انسولین را فعال می‌کند در نتیجه در de novo ترکیب و پیوندی از انسولین به وجود می‌آید.

*حضور همیشگی و استحکام انسولین*- مکانیسم‌های ملکولی که نتیجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولین است تنها شروعشان در معنی‌دار شدن آنها است ]26[. در پرورش سلول، مقاومت می‌تواند با توجه به تکرار کمی از گیرندة انسولین اتفاق افتد. در بیماران دیابتی، تعداد کمی از تحقیقات نشان می‌دهد که تعداد گیرنده‌ها در نوارهای عایق‌بندی شده از ماهیچه‌های اسکلتی شکم (بطنی) کاهش یافته است، اما در قسمت‌های عایق شده در بافت‌برداری از کبد نرمال بودند ]28[. بیشتر مشاهدات ما از کمبود فعایت درگیرندة کیناز در این نمونه‌ها، توسط درجه‌ای از محرک انسولین تیروزین از گیرنده و IRS1 اندازه‌گیری می‌شد ]28 و 27[. بیشترین مقاومت انسولین با توجه به استحکام در ملکول‌های پایینی منفرد از گیرنده ظاهر می‌شود. برای مثال، در مراحل مقاومت انسولین، IRS1 می‌تواند در استحکام سراین (Serine) تابیده شود ]29[ مرور در ]30[. این تابندگی سراین با کاهش محرک انسولین تیروزین از IRS1  مرتبط است و در توانایی این پروتئین برای تعادل علامت‌دهی‌ها کاهش صورت می‌گیرد. با توجه به آن، فعالیت IRS می‌تواند همچنین توسط تنزیل درجه صورت گیرد. در خطوط سلولی متفاوت، (برای مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) می‌توانند در همه جا حضور پیدا کنند و توسط اشکال مختلف کاهش یابند. این حضور همه جانبه توسط اشکال SOCS1 و SOCS3 غیرمستقیم می‌شوند، که نقشی به عنوان فاکتورهای شناسایی لایه‌ها در مسدود کردن زیر مجموعة RING از اشکال گوناگون دارد. علاوه بر بیانات گفته شده، این تنزیل درجة محرک‌های گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر کبد پرورش یابند ]33[. اشکال SOCS3 و SOCS1 با زیرگروه (VHL) از RING نشان داده می‌شوند و توسط سیتوکیناز تحریک می‌شوند ]34[. چنین استنباط‌هایی توسط عوامل فتنه‌انگیز به ویژه در تعداد بسیار زیادی از مشاهدات اخیر جلب توجه کرده است، پیشنهادی است که دیابت و مرض چاقی مراحل پیش- مهیج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) یک نقش مهمی در غیرمستقیم نشان دادن مقاومت در برابر انسولین است (مرور در ]35[). دیگر تحقیقات همچنین یک نقشی برای تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولین دارد. برای مثال، اکسید نیتریک (NO) در نشان دادن مقاومت انسولین به کار برده شد، برای مثال Inos بیهوش کرد موش‌هایی که به انسولین حساسیت بیشتری داشتند و بیشتر مقاومت انسولین در موش‌های مبتلا به مرض چاقی بود تا موش‌های وحشی ]36[.

 یک مکانیسم ممکن برای این تأثیرات توسط قیاسی از تنزیل درجة IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌های ماهیچه‌ای پیشرفت مشخص می‌گردد ]37[. علاوه بر آن،  دیگر سلول‌ها، مدل‌هایی از مقاومت انسولین را رشد می‌دهند مانند فشار تجزیه یا افشای مزمن در انسولین یا IGF1 (IGF-1) به تنزیل درجة سلول‌ها از IRS2 در  نشان داده شده است ]32[. تنزیل درجة IRS1 همچنین در انسولین مزمن اتفاق می‌افتد و سلول‌های CHO نشان می‌دهد که گیرندة انسولین یا IRS1 اظهار می‌کند ]31[. مکانیسم‌های حقیقی و سیستم‌های پروتئولوتیک برای تنزیل درجة اشکال IRS در موقعیت‌های ناشناس باقی مانده مسئول هستند. با این وجود، این واضح است که تنزیل درجة اشکال IRS می‌تواند عاملی در توسعة مقاومت انسولین باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخیر پیشنهاد می‌دهد که مقاومت همچنین می‌تواند بیشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعالیت علامت‌دهی ملکول‌ها وجود داشته باشد. برای مثال، تحریک های چربی‌دار توسط سیتروزین  به همه‌گیر تبدیل می‌شود و AKT1 را از دست می‌دهد. با توجه به این، AKT1 همدیگر نشان می‌دهد که فعالیت 6 مرتبط است و به عنوان یک همه‌گیر توسط یک مانع مسدود می‌شود ]38[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هایی از مسیر علامت‌دهی بهتر تعریف می‌شود، نقش‌های جدیدی برای همه‌گیر شدن مشخص شده است. معمولا انسولین بیان کنندة تولید گلوکز هپاتیک است و یک ویژگی کلیدی

14 صفحه